Alors que le lancement de la forme orale de Wegovy (sémaglutide) en France se profile, Novo planche déjà sur la suite. Le point sur l’actualité du laboratoire danois avec la Dr Isabelle Lonjon-Domanec, directrice médicale de Novo France.
Dr Isabelle Lonjon-Domanec (DR)
Revue Pharma : Deux ans après la version injectable, Wegovy (sémaglutide) arrive progressivement en comprimés en Europe. Pourquoi avoir fait le choix de développer cette forme orale ?
Isabelle Lonjon-Domanec : L’objectif est d’offrir une vraie liberté dans le parcours de soins. L’obésité est une maladie chronique complexe où l’adhésion au traitement est capitale. Certains patients vont préférer un traitement oral en prise quotidienne, là où d’autres préféreront les injections hebdomadaires. Il s’agit donc d’une nouvelle option pour eux, qu’ils pourront aussi bien prendre d’emblée qu’en relais du traitement injectable.
La prise quotidienne impose de respecter 30 minutes de jeûne matinal avec un demi-verre d’eau. Cela peut-il impacter l’observance et l’adhésion à cette forme comprimé ?
C’est en effet un point sur lequel le pharmacien devra insister lors de la délivrance : pour que l’exposition au principe actif soit maximale, Wegovy comprimé doit être pris le matin à jeun avec une quantité limitée d’eau, environ 120 ml, et au moins 30 minutes avant la prise d’aliment, de liquide ou d’autre médicament. Là encore, cela dépendra du choix des patients d’intégrer ce réflexe ou non dans leur routine quotidienne. D’autres traitements comme ceux à base de lévothyroxine sont dans cette même situation, sans que cela n’ait été un frein particulier à l’observance. Ce sont simplement des modalités qu’il sera important de respecter pour garantir une absorption maximale du principe actif.
Comment avez-vous fait pour éviter la dégradation du sémaglutide par les enzymes digestives ?
Administrer un peptide comme le sémaglutide par voie orale a longtemps été une impasse du fait de sa dégradation dans l’estomac. Pour franchir cet obstacle, nous avons coformulé le sémaglutide avec un excipient qui augmente localement le pH digestif, le salcaprozate de sodium ou SNAC, pour permettre son absorption par l’estomac. À la dose de 25 mg, nous obtenons ainsi une exposition plasmatique équivalente à celle de la forme injectable à 2,4 mg.
Cette équivalence se traduit-elle par une efficacité sur la perte pondérale proche de celle de la forme injectable ?
Tout à fait. L’étude OASIS 4, sur laquelle repose l’approbation de Wegovy comprimé, a mis en évidence une perte de poids moyenne de 16,6 % en 64 semaines, très proche des 17,4 % obtenus avec le sémaglutide injectable à 2,4 mg lors de l’étude STEP 1.
Sur le plan de la tolérance, notamment digestive, les profils sont-ils similaires ?
En effet, il existe beaucoup de similitudes. Tout simplement, car ces effets indésirables digestifs – nausées, vomissements, diarrhées essentiellement – sont liés au mécanisme même des aGLP-1, qui ralentissent la vidange de l’estomac. Dans OASIS 4, 74 % des patients du bras sémaglutide ont présenté ces troubles contre 42 % dans le bras placebo, avec in fine seulement 3,4 % d’arrêts du traitement en lien avec ces effets digestifs. Toutefois, ces effets sont transitoires et s’observent surtout au moment de l’escalade des doses.
Faut-il parfois ralentir cette escalade des doses ?
Normalement, la recommandation est d’augmenter la dose toutes les 4 semaines : de 1,5 mg à 4 mg, puis de 4 mg à 9 mg pour finalement atteindre le palier d’entretien de 25 mg. Cette escalade doit aussi se faire en fonction de la tolérance du patient, et elle peut, si besoin, être ajustée par le prescripteur. Rien ne sert, chez un patient qui présente des troubles digestifs de se précipiter vers le palier suivant. Il est parfois préférable de temporiser et d’avoir une perte de poids plus progressive, d’autant que le traitement doit s’inscrire dans le cadre de mesures hygiéno-diététiques globales, associant un régime adapté et la pratique d’une activité physique régulière.
Peut-on anticiper avec le comprimé les mêmes bénéfices métaboliques que ceux observés avec l’injectable ?
L’étude OASIS 4 a mis en évidence plusieurs bénéfices cardiométaboliques et inflammatoires au-delà de la seule perte de poids : réduction du tour de taille de 12,2 cm dans le bras Wegovy contre 2,8 cm dans le bras placebo, baisse de la tension artérielle de 6,8 mmHg contre 5,4 mmHg, ainsi qu’une baisse de la CRP et une amélioration du bilan lipidique.
Pour les autres effets protecteurs du sémaglutide, notamment sur la maladie rénale chronique, la fibrose hépatique, l’arthrose ou l’apnée du sommeil, nous ne disposons pas encore avec la forme orale du même niveau de preuve que celui accumulé par la forme injectable dans le diabète de type 2 ou dans l’obésité. Néanmoins, les premiers effets observés dans OASIS 4 et l’équivalence d’exposition pharmacocinétique entre les deux formes laissent présager des bénéfices comparables.
En 2020, la Haute Autorité de santé avait attribué un SMR insuffisant à Rybelsus (sémaglutide 14 mg), la forme orale du sémaglutide indiquée dans le diabète de type 2, notamment en raison de l’absence de démonstration d’un bénéfice sur la morbi-mortalité cardiovasculaire. Qu’en est-il désormais ?
Aujourd’hui, nous disposons de plus de recul sur le bénéfice du sémaglutide dans la prévention cardiovasculaire secondaire. L’étude SELECT a démontré en 2023 qu’une injection hebdomadaire de sémaglutide 2,4 mg réduit de 20 % le risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients en surpoids ou obèses atteints d’une maladie cardiovasculaire, tandis que l’étude SOUL a prouvé en 2025 que la prise quotidienne de 14 mg de sémaglutide par voie orale réduit de 14 % ce même risque chez les patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire.
Au-delà de cette nouvelle version de Wegovy, quelles sont les prochaines pistes de Novo dans le diabète de type 2 et dans l’obésité ?
Nous avançons sur la prochaine génération de traitements qui cibleront d’autres récepteurs que le seul GLP-1, avec des perspectives à la fois dans le diabète de type 2 et l’obésité. Dès l’année prochaine, nous devrions lancer aux États-Unis CagriSéma, un traitement qui associe du sémaglutide au cagrilintide, un analogue prolongé de l’amyline, une hormone sécrétée par le pancréas impliquée elle aussi dans la régulation de la glycémie et dans la vidange gastrique. Cette synergie avec le sémaglutide a permis d’obtenir jusqu’à 23 % de perte de poids dans nos études.
En parallèle, nous menons des essais de phase 3 en France sur le zenagamtide, un co-agoniste GLP-1/amyline, évalué simultanément sous formes orale et injectable, toujours dans cette démarche de laisser le choix du mode d’administration au patient.
Nous explorons aussi de nouvelles voies thérapeutiques. L’amyline se fixant sur les récepteurs à la calcitonine, ces traitements pourraient présenter un bénéfice direct sur le métabolisme osseux. De même, nous développons des triples agonistes intégrant un analogue du glucagon, avec des perspectives particulièrement prometteuses dans la MASH et la fibrose hépatique, le glucagon exerçant une action directe sur le déstockage des graisses par le foie.
Nous continuons donc d’investir massivement en recherche et développement, avec l’ambition de lancer plus de cinq nouveaux blockbusters d’ici 2030.
