Les études épidémiologiques montrent que le fœtus infecté in utero par le virus Zika encourt un risque de microcéphalie, une malformation congénitale du cerveau irréversible caractérisée par un développement incomplet du cortex cérébral. Cependant le mécanisme de la microcéphalie associée au virus Zika reste méconnu. Pour la première fois, une équipe internationale de chercheurs, réunis au sein du consortium européen ZIKAlliance (coordonné par l’Inserm), a identifié un mécanisme spécifique entraînant cette microcéphalie. Leurs travaux sont publiés cette semaine dans Nature Neuroscience.
Pour comprendre ce mécanisme, l’équipe scientifique menée par le Dr Laurent Nguyen (frs-F.N.R.S., GIGA Neuroscience, Université de Liège) et le Pr Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, Université Paris Descartes, hôpital Necker-Enfants Malades, AP-HP) a combiné des analyses de fœtus humains infectés par le virus Zika, de cultures de cellules-souches neuronales humaines et d’embryons de souris. Les résultats montrent qu’une infection par le virus Zika des cellules souches neuronales qui contrôlent la neurogenèse déclenche le stress du réticulum endoplasmique (siège de la synthèse de certaines des protéines et des lipides de la cellule) dans les cerveaux embryonnaires, en induisant des signaux en réponse à la conformation incorrecte des protéines. Lorsqu’il atteint le cerveau, le virus Zika infecte d’une part les cellules-souches neuronales qui vont ainsi générer moins de neurones, et d’autre part, en induisant un stress chronique du réticulum endoplasmique, il favorise l’apoptose, c’est-à-dire la mort précoce de ces cellules neuronales. Ces deux mécanismes cumulés expliquent pourquoi le cortex cérébral des fœtus infectés devient déficitaire en neurones et est donc de taille réduite.
« Ces découvertes démontrent une hypothèse que nous avions émise à la suite d’une étude fondamentale réalisée au préalable au sein de notre laboratoire, et confirme ainsi l’importance physiologique de la réponse à la conformation incorrecte des protéines dans le contrôle de la neurogenèse », explique Laurent Nguyen. Les chercheurs ont poursuivi leurs études chez la souris en administrant des inhibiteurs de la réponse au repliement incorrect des protéines au sein de cellules souches neuronales, et ils ont constaté que cette opération empêchait le développement de la microcéphalie d’embryons de souris infectés par le virus Zika. Par ailleurs, les défauts observés sont spécifiques à l’infection par le virus Zika, car d’autres virus neurotropes de la famille des flavivirus (virus du Nil occidental, de la fièvre jaune, …) ne causent pas de microcéphalie. Pour le Pr Marc Lecuit, « ces résultats illustrent combien l’étude des processus biologiques fondamentaux est une étape indispensable à la compréhension des mécanismes des infections, et permettent d’entrevoir des débouchés thérapeutiques. »
